DESTAQUE: Nucleótidos - a próxima fronteira para o anti-envelhecimento?

Seções de conteúdo

• ● O que são nucleótidos?
• ● A "anatomia" de uma longevidade saudável
• ● Nucleótidos e telómeros
• ● A ligação entre o stress, os telómeros e os nucleótidos
• ● As miudezas são assim tão más ou prefere tomar um suplemento?
• ● Escolher o suplemento certo
• ● Saiba mais

Por Rob Verkerk PhDa e Paraschiva Florescub
a Fundador da ANH, diretor executivo e científico, ANH-Intl e ANH-USA
Facilitador da missão bANH-Intl

À medida que a estrutura etária das nossas populações se torna cada vez mais pesada, com uma proporção de pessoas com mais de 60 anos sem precedentes na história da humanidade, não é de surpreender que a chamada "indústria anti-envelhecimento" esteja em expansão. Se pesquisar o termo "anti-envelhecimento" no Google, obterá um número impressionante de 2,7 mil milhões de resultados, a que se juntam mais 500 milhões se perder o "e" de "anti-aging". Independentemente da ortografia, o termo "anti-envelhecimento" tornou-se um chavão popular amplamente utilizado pelos meios de comunicação social, pelos gurus da saúde, pelos influenciadores, pela indústria do fitness, para não falar das empresas de cosméticos e de suplementos alimentares. Prevê-se que o mercado global de anti-envelhecimento cresça de 67,2 mil milhões de dólares em 2022 para uns impressionantes 98,6 mil milhões de dólares em 2028.

Todos os dias nos vendem os mais recentes biohacks, gadgets, pós, cremes, cápsulas e máquinas que prometem juventude e beleza eterna. Embora seja fácil ser atraído pelo apelo do marketing, é surpreendente como poucos ingredientes ou abordagens demonstraram reduzir de forma consistente o envelhecimento biológico, o que é algo bastante distinto de reduzir temporariamente a aparência do envelhecimento da pele, sendo esta última a alegação da maioria dos anti-envelhecimento cosmecêuticos.

Limitar, ou mesmo inverter, o envelhecimento biológico é, evidentemente, o Santo Graal para lidar com a pletora de doenças relacionadas com a idade, crónicas e degenerativas, que representam atualmente os maiores encargos para os sistemas de saúde e prejudicam grandemente a qualidade da vida futura. 

Como o famoso e por vezes controverso cientista informático que se tornou investigador anti-envelhecimento, Aubrey de Grey, descobriu durante a sua jornada de 25 anos na biogerontologia, os sucessos são muito difíceis de obter, mesmo em ratos e outros animais de laboratório. De facto, foi apenas em outubro passado, enquanto Aubrey e eu (Rob) éramos ambos oradores num evento anti-envelhecimento no Reino Unido centrado em péptidos, que Aubrey indicou que, apesar dos milhares de milhões investidos até à data, a linha de produtos anti-envelhecimento não tinha revelado nada de significativo até à data. Zero.

Estaríamos inclinados a discordar, embora concordemos que as provas ainda são limitadas e não são o que se pode descrever como "consenso científico geralmente aceite". Na nossa opinião, os sucessos mais destacados até à data incluem:

• restrição calórica e jejum intermitente
• os biorreguladores peptídicos específicos desenvolvidos pelo Prof. Vladimir Khavinson e a sua equipa no Instituto de Biorregulação e Gerontologia de São Petersburgo, que foram o tema principal da reunião do ano passado no Reino Unido, organizada pela Anti-Ageing Systems, e
• O mononucleótido de nicotinamida (NMN), um nucleótido precursor do dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+), cujo estatuto, como suplemento dietético, está atualmente a ser posto em causa pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Através do nosso braço nos EUA, a ANH-USA, estamos a tentar alterar a lei para impedir que a FDA se apodere do NMN para proteger os seus financiadores da indústria farmacêutica, e estamos também a considerar opções para intentar uma ação judicial contra a FDA pela sua ação contra o NMN.

Os "tratamentos" que afirmam ter efeitos anti-envelhecimento abundam no mercado. Incluem colagénio e dietas ricas em polifenóis e antioxidantes.

No entanto, sendo o NMN o nucleótido que está na mente de muitos dos principais protagonistas do anti-envelhecimento, a ciência emergente sugere que os benefícios do anti-envelhecimento podem também estar relacionados com outros nucleótidos da dieta, especialmente os que estão diretamente envolvidos no ciclo celular (leia mais).

Isto leva-nos diretamente a um território em que nós, na ANH-Intl, temos estado envolvidos há muitos anos, uma vez que o nosso trabalho ajudou a garantir a disponibilidade generalizada de suplementos alimentares de nucleótidos na Europa. Mas também significa que outras fontes de nucleótidos dietéticos, desde miudezas, marisco, alimentos fermentados e até caldos de ossos, também podem ter um papel importante a desempenhar.  

Vamos agora dar um mergulho mais profundo no "o quê" e no "como" dos nucleótidos antes de analisarmos as implicações de uma nova e excitante investigação. 

O que são nucleótidos?

Os nucleótidos são compostos intracelulares que constituem os principais componentes estruturais da "molécula da vida", o ácido desoxirribonucleico, ou ADN, e o ácido nucleico de transcrição e tradução, o ARN, ou ácido ribonucleico, que lhe está intimamente ligado e é muito mais abundante. São, portanto, componentes de todas as células do corpo, bem como das células dos triliões de micróbios que vivem dentro de nós.

Quimicamente, os nucleótidos são constituídos por uma base azotada (timina, citosina, adenina, guanina ou uracilo), desoxirribose ou ribose (um açúcar de cinco carbonos) e um a três grupos fosfato. Os nucleótidos estão envolvidos em todas as funções do organismo. Existem dois tipos principais de nucleótidos no corpo: purinas (estrutura de anel duplo; bases azotadas = adenina [A] e guanina [G]) e pirimidinas (estrutura de anel simples; bases azotadas = citosina [C], timina [T, apenas ADN] e uracilo [U, apenas ARN]). Tanto os nucleótidos de purina como os de pirimidina ocorrem naturalmente em diferentes proporções, tanto no organismo como nos alimentos. Os nucleótidos são sintetizados no organismo (= de novo ) em quantidades limitadas, ou são recuperados a partir da degradação das moléculas de ADN/ARN (= "via de recuperação").

São essenciais para o crescimento, o desenvolvimento e a substituição contínua das células do organismo, mas não são geralmente classificadas como "micronutrientes essenciais" nos adultos, como certas vitaminas e minerais, porque as quantidades necessárias para a divisão celular normal, a função imunitária e o metabolismo podem normalmente ser obtidas a partir destes de novo e as vias de recuperação.

No entanto, quando o corpo está a crescer rapidamente, como no caso dos recém-nascidos e dos bebés, ou quando está sob stress físico ou imunológico, estas vias não conseguem fornecer o suficiente destes blocos de construção celular vitais para suportar a divisão de novas células ou outras funções críticas. O sistema imunitário, o revestimento do intestino e o microbioma intestinal estão entre os blocos de construção celular mais exigentes. Este défice só pode ser colmatado através do consumo dietético de nucleótidos.

Assim, há momentos da nossa vida em que a ingestão alimentar é essencial, como durante a amamentação (a adição de nucleótidos sintéticos às primeiras fórmulas para lactentes foi tornada obrigatória na maioria dos países a partir do final dos anos 80), durante as doenças, nomeadamente as que afectam o sistema imunitário, e quando estamos fisiológica ou psicologicamente stressados. Esta compreensão da essencialidade dos nucleótidos alimentares em determinados momentos da nossa vida levou a que fossem considerados como nutrientes semi-essenciais ou condicionalmente essenciais.

No entanto, à medida que cada vez mais pessoas enfrentam stress psicológico, metabólico, fisiológico ou imunológico crónico a longo prazo, é possível argumentar que a maioria das pessoas beneficiaria de nucleótidos alimentares.

Então, onde é que encontramos nucleótidos na nossa alimentação?

Entre as fontes mais prolíficas contam-se as carnes de miudezas (que foram retiradas das ementas de muitas pessoas após a crise da BSE), o marisco, os alimentos fermentados (por exemplo, chucrute, kimchee, kefir, iogurte vivo, molhos de soja fermentados), os caldos de ossos, determinados cogumelos e os extractos de levedura (por exemplo, levedura de cerveja e uma grande variedade de outros extractos de levedura, incluindo grandes marcas comerciais como Marmite, Vegemite e Bovril). Uma das características de determinados nucleótidos alimentares, nomeadamente os que contêm as bases inosina e guanina, é a sua capacidade de conferir o conhecido sabor a umami, tão apreciado pelos seres humanos em todo o mundo. 

À medida que a investigação sobre o papel vital dos nucleótidos se desenvolve, são encontradas novas fronteiras do conhecimento. Entre elas estão os efeitos protectores do cancro dos nucleótidos da dieta. 

Recentemente, foi revelada uma nova fronteira: a longevidade.

A "anatomia" de uma longevidade saudável

O envelhecimento é um processo inevitável e necessário. A biologia evolutiva diz-nos que os seres humanos, tal como todos os outros organismos, têm de envelhecer e morrer para dar lugar às gerações futuras, de modo a permitir uma adaptação contínua a ambientes em mudança. Mas o que não queremos é um envelhecimento prematuro que provoque a senescência de certos sistemas e nos torne mais vulneráveis às "doenças do envelhecimento" mais cedo do que o necessário. Infelizmente, é esse o facto com que se defronta atualmente um número crescente de pessoas no nosso planeta, daí o enorme peso das doenças crónicas e degenerativas - para as quais a indústria farmacêutica não tem resposta.

Assim, o objetivo para muitos de nós deveria talvez ser um envelhecimento gracioso e saudável. O tipo de envelhecimento que é sinónimo da "zona azul", identificada em todo o mundo, em que a incidência de doenças crónicas no final da vida é extremamente baixa (note-se que Dan Buettner desmascarou as alegações de exagero).

O envelhecimento é muito mais do que apenas rugas. Inclui senescência celular (degradação gradual), que é um processo em que as nossas células deixam irreversivelmente de crescer e de se replicar. Isto pode dever-se a danos no ADN, ao stress oxidativo ou simplesmente a uma parte natural do envelhecimento (senescência replicativa) controlada pelos telómeros, as capas nas extremidades dos nossos cromossomas que normalmente encurtam com cada divisão celular e controlam a duração da célula, o tempo de vida e o envelhecimento. Lembre-se: a senescência não é de todo má. É também um mecanismo que nos protege dos cancros, pois impede a multiplicação de células danificadas e de células com genomas cada vez mais instáveis. Mas eis a faca de dois gumes: no que diz respeito ao envelhecimento, a senescência favorece igualmente o aparecimento de doenças cardiovasculares, de diabetes e de uma série de doenças neurodegenerativas.

Falemos agora um pouco mais sobre os telómeros. Um elemento fisiológico indissociável do envelhecimento é o encurtamento dos nossos telómeros. Os telómeros, como já referimos, são as "tampas" nas extremidades dos nossos cromossomas. Cada vez que as nossas células se dividem, os telómeros encurtam. Pense nos seus cromossomas como atacadores de sapatos e os telómeros como as capas protectoras nas extremidades. As extremidades desgastam-se e os atacadores encurtam. Quando ficam demasiado curtos, a célula não consegue desempenhar as suas funções normais e deixa de se dividir ou de se renovar.

A telomerase é a enzima necessária para alongar estes telómeros e acredita-se que há vários factores que inibem a atividade desta enzima, incluindo o stress crónico, o aumento do stress oxidativo, a falta de antioxidantes, de ómega 3, de vitamina D na dieta e a falta de exercício.

A literatura emergente, incluindo o livro 'O efeito telómero descreve como podemos controlar, até certo ponto, o comprimento dos nossos telómeros e como evitar que se encurtem desnecessariamente de forma rápida através da nossa alimentação e estilo de vida - o que comemos, bebemos, como fazemos exercício e como gerimos o stress.

Agora descobrimos que há um novo jogador no bloco que nos pode ajudar nesta tarefa: os nucleótidos.

Nucleótidos e telómeros

A ciência emergente está a revelar cada vez mais o papel importante que os nucleótidos desempenham na prevenção da degradação dos telómeros.

Um artigo publicado em 2019 na revista Jornal de Química Biológica, por um grupo de investigação da Universidade do Sul da Califórnia, descobriu que havia uma inibição da síntese de nucleótidos nas células epiteliais mamárias humanas senescentes. Este facto foi claramente observado através da depleção de metabolitos das vias de síntese de nucleótidos. Uma das conclusões dos autores foi que a redução da síntese de nucleótidos desempenha um papel causal na indução da senescência. Além disso, os investigadores mostraram que, quando elevam a telomerase nas células imortalizadas, a síntese de nucleótidos é mantida. Dito de forma simples, isto significa que quando as suas células iniciam o processo de degradação progressiva, deixam de sintetizar nucleótidos e que um fornecimento insuficiente de nucleótidos desencadeia igualmente esse processo de degradação. Quando as células deixam de produzir nucleótidos, inicia-se o processo de senescência. Por outro lado, se regular a telomerase e mantiver um fornecimento generoso de nucleótidos, evitará ou reduzirá a taxa de senescência.

Alireza Delfarah, o principal autor do estudo, estabeleceu uma ligação entre os nucleótidos e a manutenção das células jovens. Veja a sua citação abaixo.

As células senescentes são efetivamente o oposto das células estaminais, que têm um potencial ilimitado de auto-renovação ou divisão. A produção de nucleótidos é essencial para manter as células jovens. Isto também significa que se pudéssemos evitar que as células perdessem a síntese de nucleótidos, elas poderiam envelhecer mais lentamente.

- Alireza Delfarah, Doutoramento

A ligação entre o stress, os telómeros e os nucleótidos

O amigo da ANH, cientista suíço e pioneiro de longa data dos nucleótidos, Peter Köppel PhD, escreveu recentemente um pequeno artigo "Stress and telomeres" (Stress e telómeros) no qual descreve o processo através do qual as hormonas glucocorticóides (cortisol em particular) inibem a atividade da telomerase nas células humanas. O seu artigo baseia-se no pre-print recentemente publicado por uma equipa de colaboração do Instituto Max Planck na Alemanha, das Universidades de Viena, Glasgow e Estrasburgo e da Western University no Canadá, intitulado 'Dietary nucleotides can prevent glucocorticoid-induced telomere attrition in a fast-growing wild vertebrate'. Embora se trate de um estudo com animais, oferece novas e importantes provas sobre os efeitos da suplementação com nucleótidos no comprimento dos telómeros.

Neste estudo, conduzido por Stefania Casagrande do Instituto Max Planck, os chapins-reais (Parus major) receberam glucocorticóides para imitar a exposição ao stress, desencadeando assim vias catabólicas que prejudicam a manutenção dos telómeros. A outro grupo experimental foram administrados nucleótidos, conhecidos por promoverem vias anabólicas, incluindo a manutenção dos telómeros, e a um terceiro grupo experimental foram administrados nucleótidos e glucocorticóides. Os três grupos foram comparados com os controlos. Os resultados do grupo tratado com glucocorticóides mostraram o resultado esperado: acabaram por ter telómeros mais curtos do que os outros três grupos, incluindo o grupo suplementado com ambos os nucleótidos e glucocorticóides, onde o comprimento dos telómeros permaneceu igual ao dos animais de controlo não tratados.

Mas aqui está a principal descoberta: os pintos tratados com nucleótidos superaram todos os outros grupos numa série de critérios. Foram o único grupo a aumentar a expressão de um gene-chave que mantém o comprimento dos telómeros (telo2), que é um indicador da via anabólica alvo da rapamicina (TOR). Mas também aumentaram a sua produção de enzimas ligadas ao principal combustível energético das células, o trifosfato de adenosina (ATP). E como se isso não bastasse, os pintos suplementados com nucleótidos regularam de forma única dois outros genes-chave: um deles é o terf2, que é fundamental para a manutenção dos telómeros, e gpx4-sod1um gene antioxidante enzimático que protege as células do stress oxidativo.

Esta investigação é um estudo de referência porque é o primeiro a analisar diretamente os efeitos da toma de um suplemento de nucleótidos no comprimento dos telómeros. 

Eis o que Peter Köppel tem a dizer sobre o estudo:

Estas novas descobertas estão em sintonia com estudos mais antigos realizados em ratos, que descobriram que a alimentação a longo prazo com nucleótidos aumentava o seu tempo de vida através da diminuição dos níveis de peroxidação lipídica relacionados com a idade, melhorando a atividade das enzimas antioxidantes, reforçando mais uma vez o potencial benefício dos nucleótidos em protocolos anti-envelhecimento.

- Peter Köppel, Doutorado em Bioquímica e Imunologia, Presidente da PKN-AG

As miudezas são assim tão más ou prefere tomar um suplemento?

Uma meta-análise publicada em 2018 na revista Jornal Europeu de Nutrição investigação sobre as necessidades dos bebés em termos de suplementação de nucleótidos. Os bebés necessitam de uma grande quantidade de nutrientes, minerais, nucleótidos e outros compostos para apoiar o seu rápido crescimento e desenvolvimento. Durante anos, os nucleótidos foram adicionados às fórmulas para lactentes como de novo A suplementação em bebés demonstrou melhorar significativamente o crescimento de vários factores. A toma de suplementos em bebés demonstrou melhorar significativamente o crescimento de vários factores, incluindo o perímetro cefálico occipitofrontal, que se pensa estar envolvido na função cognitiva e no QI, bem como um aumento do bifidobactérias no microbioma intestinal. No Reino Unido e na Europa, os nucleótidos são um requisito legal para as fórmulas para lactentes.

Como já foi referido, os nucleótidos são sintetizados pelo organismo, mas será isso suficiente para satisfazer as necessidades? Num mundo cada vez mais tóxico, em que os nossos níveis de stress estão a subir em flecha e a nossa resiliência a diferentes factores de stress (como a taxa crescente de doenças crónicas, infecções e stress crónico) está a diminuir, o corpo pode não ser capaz de sintetizar o suficiente para satisfazer estas necessidades.

As fontes alimentares que oferecem fontes particularmente ricas em nucleótidos são as carnes de miudezas que eram amplamente consumidas pelos nossos antepassados até muito recentemente, em termos evolutivos, especialmente desde a crise das "vacas loucas", a BSE, que se tornou notícia em 1996. As nossas dietas têm-se afastado cada vez mais da dieta evolutiva baseada em alimentos que os nossos antepassados caçadores-recolectores apanhavam, matavam e comiam do nariz à cauda. Um forte contraste com as carnes magras pré-embaladas, limpas e baseadas em tecido muscular que tendem a ser pobres em nucleótidos. Atualmente, muito poucos de nós incluem cérebro, estômago, fígado, rim, pâncreas (e outras carnes glandulares) e intestinos de animais nas suas refeições semanais. Além disso, com o aumento das dietas vegan e à base de plantas, muitos não obterão nucleótidos suficientes da sua dieta, uma vez que mesmo os alimentos fermentados, como o tofu, o tempeh e o natto, contêm quantidades muito pequenas e raramente são alimentos básicos, especialmente nas dietas ocidentais.

Isto abre a porta ao valor da suplementação.

Escolher o suplemento certo

Estabelecemos que os nucleótidos sintetizados através de de novo ou a via de recuperação não são suficientes em determinadas circunstâncias, tais como períodos de stress, doença, lesões e desempenho físico atlético ou outras formas de desempenho físico intenso. Para muitos, estas condições são comuns e podem ser suportadas durante meses, anos ou mesmo décadas.

Com tantas opções de nucleótidos no mercado, como é que escolhe o produto certo? Um suplemento de nucleótidos deve ser facilmente digerível, estar presente em concentrações elevadas e conter o equilíbrio correto de nucleótidos de purina e pirimidina. Isto só é possível quando os nucleótidos foram purificados, para que possam ser reunidos em concentrações adequadas e relativas. Para além disso, os nucleótidos purificados são também superiores porque tendem a ser até 80-90% mais bem absorvidos (Peter Köppel, comunicação pessoal) no intestino do que os que não são purificados.

Além disso, as nossas dietas modernas não são apenas geralmente pobres em nucleótidos, são também pobres em nucleótidos de pirimidina, em particular. Um bom suplemento contém tanto pirimidinas como purinas para garantir que as suas carências são colmatadas. 

Para os interessados em envelhecer de forma saudável e graciosa, os que estão expostos a stress crónico, os que têm problemas intestinais ou desafios imunológicos, ou os que simplesmente exercem pressão sobre o seu corpo, obter mais nucleótidos no seu corpo (idealmente na ordem de um grama ou mais por dia) faz um enorme sentido. Embora a investigação disponível não reflicta de forma alguma o valor nutricional dos nucleótidos, é provável que as descobertas recentes dêem origem a um conjunto crescente de descobertas. Por exemplo, sabemos de um estudo em curso que está a investigar os nucleótidos dietéticos especificamente como um suplemento anti-envelhecimento.

Mas até que a ciência se actualize e, provavelmente mais importante, até que mais pessoas se actualizem com a base de conhecimentos existente sobre os benefícios multissistémicos dos nucleótidos dietéticos, deixamos-lhe uma grande questão: vai optar por carnes de miudezas e alimentos fermentados - ou por suplementos?

Saiba mais

• Verkerk, R. Um nutriente "essencial"? Novos alimentos revista, setembro de 2020
• Verkerk, R. 'Science births recognition of dietary nucleotides as a new nutrient group', sítio Web da ANH-Intl, 11 de novembro de 2015
• Verkerk, R. "Post-exercise recovery: is it more important than the exercise itself?", sítio Web da ANH-Intl, junho de 2017

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