FEATURE: Nucleotidi - la prossima frontiera per l'anti-invecchiamento?

Sezioni di contenuto

• ● Cosa sono i nucleotidi?
• ● L''anatomia' della longevità in salute
• ● Nucleotidi e telomeri
• ● Il legame tra stress, telomero e nucleotide
• ● Le frattaglie sono così terribili o preferisce un'integrazione?
• ● Scegliere l'integratore giusto
• ● Per saperne di più

Di Rob Verkerk PhDa e Paraschiva Florescub
a Fondatore di ANH, direttore esecutivo e scientifico, ANH-Intl e ANH-USA
facilitatore della missione bANH-Intl

Poiché la struttura dell'età delle nostre popolazioni diventa sempre più pesante, con una percentuale di over 60 che non ha precedenti nella storia dell'umanità, non sorprende che la cosiddetta 'industria dell'anti-età' sia in piena espansione. La ricerca del termine 'anti-age' su Google rivela 2,7 miliardi di risultati, con un ulteriore mezzo miliardo di risultati quando si perde la 'e' come in 'anti-aging'. Indipendentemente dall'ortografia, l'antiaging è diventato una parola d'ordine popolare, ampiamente utilizzata dai media, dai guru della salute, dagli influencer, dall'industria del fitness, per non parlare delle aziende di cosmetici e di integratori alimentari. Si prevede che il mercato globale dell'anti-età crescerà da 67,2 miliardi di dollari nel 2022 a ben 98,6 dollari entro il 2028.

Ogni giorno ci vengono venduti gli ultimi biohack, gadget, polveri, creme, capsule e macchine che promettono giovinezza e bellezza eterna. Sebbene sia facile essere attratti dal fascino del marketing, è sorprendente quanto pochi ingredienti o approcci abbiano dimostrato di ridurre in modo consistente l'invecchiamento biologico, che è qualcosa di ben distinto dalla riduzione temporanea dell'aspetto dell'invecchiamento della pelle, che è il claim della maggior parte dei prodotti anti-età. cosmeceutici.

Limitare, o addirittura invertire, l'invecchiamento biologico è ovviamente il Santo Graal per affrontare la pletora di malattie croniche e degenerative legate all'età, che oggi rappresentano il maggior onere per i sistemi sanitari e che compromettono notevolmente la qualità della vita avanzata. 

Come ha scoperto il famoso e talvolta controverso scienziato informatico, diventato ricercatore anti-invecchiamento, Aubrey de Grey, durante il suo viaggio di 25 anni nella biogerontologia, i successi sono molto difficili da ottenere, anche nei topi e in altri animali da laboratorio. Infatti, solo lo scorso ottobre, mentre Aubrey ed io (Rob) eravamo entrambi relatori ad un evento sull'invecchiamento nel Regno Unito, incentrato sui peptidi, Aubrey ha indicato che, nonostante i miliardi investiti finora, la pipeline anti-invecchiamento non ha rivelato nulla di significativo fino ad oggi. Zero.

Saremmo propensi a non essere d'accordo, anche se concordiamo sul fatto che le prove sono ancora limitate e non sono quelle che potrebbero essere descritte come 'consenso scientifico generalmente accettato'. I successi più importanti finora, a nostro avviso, includono:

• restrizione calorica e digiuno intermittente
• i bioregolatori peptidici specifici sviluppati dal Prof. Vladimir Khavinson e dal suo team presso l'Istituto di Bioregolazione e Gerontologia di San Pietroburgo, che sono stati il tema principale dell'incontro dello scorso anno nel Regno Unito, organizzato da Anti-Ageing Systems, e
• Il nicotinamide mononucleotide (NMN), un precursore nucleotidico del nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), il cui status di integratore alimentare è attualmente messo in discussione dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Attraverso il nostro braccio statunitense, ANH-USA, stiamo cercando di cambiare la legge per evitare che la FDA si appropri di questo tipo di protezione per proteggere i suoi padroni paganti dell'industria farmaceutica, e stiamo anche valutando le opzioni per intentare una causa contro la FDA per la sua azione contro l'NMN.

I 'trattamenti' che sostengono di avere effetti anti-età abbondano sul mercato. Includono il collagene e le diete ad alto contenuto di polifenoli e antiossidanti.

Tuttavia, con l'NMN che è il nucleotide in prima linea nella mente di molti protagonisti dell'antinvecchiamento, la scienza emergente suggerisce che i benefici antinvecchiamento potrebbero essere legati anche ad altri nucleotidi alimentari, in particolare a quelli direttamente coinvolti nel ciclo cellulare (leggi di seguito).

Questo ci porta in un territorio in cui noi di ANH-Intl siamo stati coinvolti per molti anni, in quanto il nostro lavoro ha contribuito a garantire la disponibilità diffusa di integratori alimentari di nucleotidi in Europa. Ma significa anche che altre fonti di nucleotidi alimentari, come le frattaglie, i frutti di mare, gli alimenti fermentati e persino i brodi di ossa, potrebbero avere un ruolo importante.  

Facciamo ora un'immersione più profonda nel 'cosa' e nel 'come' dei nucleotidi, prima di esaminare le implicazioni di una nuovissima ed entusiasmante ricerca. 

Cosa sono i nucleotidi?

I nucleotidi sono composti intracellulari che sono componenti strutturali chiave della 'molecola della vita', l'acido desossiribonucleico, o DNA, e l'acido nucleico di trascrizione e traduzione, RNA, o acido ribonucleico, strettamente correlato e molto più abbondante. Sono quindi componenti di ogni cellula del corpo, nonché delle cellule dei trilioni di microbi che vivono al nostro interno.

Dal punto di vista chimico, i nucleotidi sono costituiti da una base contenente azoto (timina, citosina, adenina, guanina o uracile), deossiribosio o ribosio (uno zucchero a cinque carboidrati) e da uno a tre gruppi fosfato. I nucleotidi sono coinvolti in tutte le funzioni dell'organismo. Ci sono due tipi principali di nucleotidi nel corpo: le purine (struttura a doppio anello; basi azotate = adenina [A] e guanina [G]) e le pirimidine (struttura a singolo anello; basi azotate = citosina [C], timina [T, solo DNA] e uracile [U, solo RNA]). Sia i nucleotidi purinici che quelli pirimidinici sono presenti in natura in rapporti diversi, sia all'interno dell'organismo che negli alimenti. I nucleotidi vengono sintetizzati all'interno dell'organismo (= de novo sintesi) in quantità limitate, oppure vengono recuperati dalla rottura delle molecole di DNA/RNA (= 'via di recupero').

Sono essenziali per la crescita, lo sviluppo e la continua sostituzione delle cellule nell'organismo, ma non sono generalmente classificati come 'micronutrienti essenziali' negli adulti, come alcune vitamine e minerali, perché le quantità necessarie per la normale divisione cellulare, la funzione immunitaria e il metabolismo possono essere tipicamente ricavate da questi. de novo e i percorsi di recupero.

Tuttavia, quando l'organismo è in rapida crescita, come nel caso dei neonati e dei bambini, o è sottoposto a stress fisico o immunologico, questi percorsi non riescono a fornire abbastanza blocchi cellulari vitali per sostenere la divisione di nuove cellule o altre funzioni critiche. Il sistema immunitario, il rivestimento dell'intestino e il microbioma intestinale sono tra gli elementi costitutivi cellulari più esigenti. Questo deficit può essere colmato solo attraverso il consumo alimentare di nucleotidi.

Di conseguenza, ci sono momenti della nostra vita in cui l'apporto dietetico è essenziale, come ad esempio durante l'allattamento (l'aggiunta di nucleotidi sintetici ai primi alimenti per lattanti è stata resa obbligatoria nella maggior parte dei Paesi a partire dalla fine degli anni '80), durante le malattie, in particolare quelle che colpiscono il sistema immunitario, e quando siamo fisiologicamente o psicologicamente stressati. Questa comprensione dell'essenzialità dei nucleotidi alimentari in determinati momenti della nostra vita ha portato a considerarli come nutrienti semi-essenziali o condizionatamente essenziali.

Ma dato che sempre più persone devono affrontare uno stress psicologico, metabolico, fisiologico o immunologico cronico a lungo termine, si sostiene che la maggior parte delle persone trarrebbe beneficio dai nucleotidi alimentari.

Quindi, dove troviamo i nucleotidi nella nostra dieta?

Tra le fonti più prolifiche ci sono le frattaglie (che sono state eliminate dai menu di molte persone dopo la crisi della BSE), i frutti di mare, gli alimenti fermentati (ad esempio crauti, kimchee, kefir, yogurt vivo, salse di soia fermentate), i brodi di ossa, alcuni funghi e gli estratti di lievito (ad esempio il lievito di birra e un'ampia varietà di altri estratti di lievito, compresi i grandi marchi commerciali come Marmite, Vegemite e Bovril). Una delle caratteristiche di particolari nucleotidi alimentari, in particolare quelli che contengono le basi di inosina e guanina, è la loro capacità di conferire il noto gusto umami che è tanto amato dagli esseri umani in tutto il mondo. 

Con lo sviluppo della ricerca sul ruolo vitale dei nucleotidi, si incontrano nuove frontiere della conoscenza. Tra queste ci sono gli effetti protettivi contro il cancro dei nucleotidi alimentari. 

Recentemente è stata rivelata una nuova frontiera: la longevità.

L''anatomia' della longevità in salute

L'invecchiamento è un processo inevitabile e necessario. La biologia evolutiva ci informa che gli esseri umani, come tutti gli altri organismi, devono invecchiare e passare a miglior vita per lasciare spazio alle generazioni future, per consentire un adattamento continuo agli ambienti in evoluzione. Ma ciò che non vogliamo è un invecchiamento precoce che causa senescenza in alcuni sistemi e che ci rende più vulnerabili alle 'malattie dell'invecchiamento' prima del necessario. Purtroppo, questo è il fatto che un numero crescente di persone si trova ad affrontare oggi sul nostro pianeta, da cui deriva l'enorme carico di malattie croniche e degenerative - per le quali l'industria farmaceutica non ha risposte.

L'obiettivo per molti di noi, quindi, dovrebbe essere un invecchiamento grazioso e sano. Il tipo di invecchiamento che è sinonimo delle 'zone blu' identificate in tutto il mondo, in cui l'incidenza delle malattie croniche in tarda età è estremamente bassa (si noti che Dan Buettner ha smascherato le affermazioni di esagerazione).

L'invecchiamento è molto di più delle sole rughe. Include senescenza cellulare (degradazione graduale), che è un processo in cui le nostre cellule smettono irreversibilmente di crescere e replicarsi. Ciò può essere dovuto a danni al DNA, allo stress ossidativo o semplicemente a una parte naturale dell'invecchiamento (senescenza replicativa) controllata dai telomeri, i cappucci alle estremità dei nostri cromosomi che tipicamente si accorciano ad ogni divisione cellulare e controllano la durata delle cellule, la durata della vita e l'invecchiamento. Ricordiamo che la senescenza non è del tutto negativa: è anche un meccanismo che ci protegge dai tumori, in quanto impedisce la moltiplicazione di cellule danneggiate e di cellule con genomi sempre più instabili. Ma ecco l'arma a doppio taglio: quando si tratta di invecchiamento, la senescenza promuove anche malattie cardiovascolari, diabete e una pletora di malattie neurodegenerative.

Parliamo ora un po' di più dei telomeri. Un elemento fisiologico inscindibile dell'invecchiamento è l'accorciamento dei telomeri. I telomeri, come abbiamo detto, sono i 'cappucci' alle estremità dei nostri cromosomi. Ogni volta che le nostre cellule si dividono, i telomeri si accorciano. Pensi ai suoi cromosomi come ai lacci delle scarpe e ai telomeri come ai cappucci protettivi alle estremità. Le estremità si sfilacciano e i lacci si accorciano. Quando sono troppo corti, la cellula non può svolgere le sue funzioni normali e smette di dividersi o di rinnovarsi.

La telomerasi è l'enzima necessario per l'allungamento dei telomeri e si ritiene che ci siano diversi fattori che inibiscono l'attività di questo enzima, tra cui lo stress cronico, l'aumento dello stress ossidativo, la mancanza di antiossidanti, gli omega-3, la vitamina D nella dieta e la mancanza di esercizio fisico.

La letteratura emergente, compreso il libro 'L'effetto telomero". delinea come possiamo controllare, in una certa misura, la lunghezza dei nostri telomeri e come evitare che si accorcino inutilmente e rapidamente attraverso la nostra dieta e il nostro stile di vita - cosa mangiamo, beviamo, come facciamo esercizio fisico e come gestiamo lo stress.

Ora scopriamo che c'è un nuovo attore nel blocco che può aiutarci in questo compito: i nucleotidi.

Nucleotidi e telomeri

La scienza emergente sta rivelando sempre più il ruolo importante che i nucleotidi svolgono nel prevenire la degradazione dei telomeri.

Un documento pubblicato nel 2019 nella rivista Giornale di Chimica Biologica, da un gruppo di ricerca della University of Southern California, ha scoperto che la sintesi dei nucleotidi era inibita nelle cellule epiteliali mammarie umane senescenti. Questo si è visto chiaramente attraverso l'esaurimento dei metaboliti dei percorsi di sintesi dei nucleotidi. Una delle conclusioni degli autori è che la sintesi ridotta di nucleotidi svolge un ruolo causale nell'induzione della senescenza. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che quando hanno elevato la telomerasi nelle cellule immortalizzate, la sintesi di nucleotidi è stata mantenuta. In parole povere, questo significa che quando le cellule iniziano il processo di degradazione graduale, smettono di sintetizzare nucleotidi e, allo stesso modo, un apporto inadeguato di nucleotidi darà il via al processo di degradazione. Quando le cellule smettono di produrre nucleotidi, inizia il processo di senescenza. Al contrario, se si regola la telomerasi e si mantiene un generoso apporto di nucleotidi, si previene o si riduce il tasso di senescenza.

Alireza Delfarah, autore principale dello studio, ha tracciato un collegamento tra i nucleotidi e il mantenimento delle cellule giovani. Guardi la sua citazione qui sotto.

Le cellule senescenti sono effettivamente l'opposto delle cellule staminali, che hanno un potenziale illimitato di auto-rinnovamento o divisione. La produzione di nucleotidi è essenziale per mantenere le cellule giovani. Ciò significa anche che se potessimo impedire alle cellule di perdere la sintesi dei nucleotidi, potrebbero invecchiare più lentamente.

- Alireza Delfarah, PhD

Il legame tra stress, telomero e nucleotide

L'amico di ANH, scienziato svizzero e pioniere dei nucleotidi da lungo tempo, Peter Köppel PhD, ha recentemente scritto un breve articolo 'Stress e telomeri', in cui descrive il processo attraverso il quale gli ormoni glucocorticoidi (in particolare il cortisolo) inibiscono l'attività della telomerasi nelle cellule umane. Il suo articolo si basa sul pre-stampa pubblicato di recente da un team collaborativo dell'Istituto Max Planck in Germania, delle Università di Vienna, Glasgow e Strasburgo e della Western University in Canada, intitolato 'Dietary nucleotides can prevent glucocorticoid-induced telomere attrition in a fast-growing wild vertebrate'. Sebbene si tratti di uno studio su animali, offre nuove e importanti prove sugli effetti dell'integrazione di nucleotidi sulla lunghezza dei telomeri.

In questo studio, guidato da Stefania Casagrande dell'Istituto Max Planck, le cinciallegre selvatiche in via di sviluppo (Parus maggiore) sono stati somministrati glucocorticoidi per simulare l'esposizione allo stress, innescando così percorsi catabolici che compromettono il mantenimento dei telomeri. Ad un altro gruppo sperimentale sono stati somministrati nucleotidi, che sono noti per promuovere i percorsi anabolici, compreso il mantenimento dei telomeri, e ad un terzo gruppo sperimentale sono stati somministrati sia nucleotidi che glucocorticoidi. Tutti e tre i gruppi sono stati confrontati con i controlli. I risultati del gruppo trattato con glucocorticoidi hanno mostrato il risultato atteso: hanno finito per avere telomeri più corti rispetto agli altri tre gruppi, compreso quello integrato sia con nucleotidi che con glucocorticoidi, dove la lunghezza dei telomeri è rimasta uguale a quella degli animali di controllo non trattati.

Ma ecco la scoperta chiave: i pulcini trattati con nucleotidi hanno superato tutti gli altri gruppi su una serie di criteri. Sono stati l'unico gruppo ad aumentare l'espressione di un gene chiave che mantiene la lunghezza dei telomeri (telo2), che è un proxy del percorso anabolico target della rapamicina (TOR). Ma hanno anche aumentato la produzione di enzimi legati al principale carburante energetico delle cellule, l'adenosina trifosfato (ATP). E come se non bastasse, i pulcini con supplemento di nucleotidi hanno regolato in modo univoco altri due geni chiave: uno di essi è terf2che è fondamentale per il mantenimento dei telomeri e gpx4-sod1Un gene enzimatico antiossidante che protegge le cellule dallo stress ossidativo.

Questa ricerca è una pietra miliare perché è la prima a esaminare direttamente gli effetti dell'integrazione di nucleotidi sulla lunghezza dei telomeri. 

Ecco cosa ha detto Peter Köppel a proposito dello studio:

Questi nuovi risultati si adattano bene a studi più vecchi condotti sui ratti, che hanno scoperto che l'alimentazione a lungo termine con nucleotidi aumentava la loro durata di vita attraverso la diminuzione dei livelli di perossidazione lipidica legati all'età, migliorando l'attività degli enzimi antiossidanti, rafforzando ancora una volta il potenziale beneficio dei nucleotidi nei protocolli anti-invecchiamento.

- Peter Köppel, Dottore di ricerca in Biochimica e Immunologia, Presidente del PKN-AG

Le frattaglie sono così terribili o preferisce un'integrazione?

Una meta-analisi pubblicata nel 2018 nella rivista Giornale Europeo di Nutrizione ha studiato la ricerca sui requisiti dei neonati per l'integrazione di nucleotidi. I neonati hanno bisogno di molti nutrienti, minerali, nucleotidi e altri composti per sostenere la loro rapida crescita e il loro sviluppo. Per anni, i nucleotidi sono stati aggiunti alle formule per neonati come de novo l'apporto non è considerato sufficiente. L'integrazione nei neonati ha dimostrato di migliorare significativamente la crescita di vari fattori, tra cui la circonferenza occipito-frontale della testa, che si pensa sia coinvolta nella funzione cognitiva e nel quoziente intellettivo, oltre a un aumento della cordialità della pelle. bifidobatteri nel microbioma intestinale. Nel Regno Unito e in Europa, i nucleotidi sono un requisito legale per le formule per neonati.

Come già discusso, i nucleotidi vengono sintetizzati dall'organismo, ma sono sufficienti per soddisfare le richieste? In un mondo sempre più tossico, in cui i nostri livelli di stress sono alle stelle e la nostra resilienza a diversi fattori di stress (come il tasso crescente di malattie croniche, infezioni e stress cronico) sta diminuendo, il corpo potrebbe non essere in grado di sintetizzare abbastanza per soddisfare queste richieste.

Le fonti alimentari che offrono fonti particolarmente ricche di nucleotidi sono le frattaglie, che erano ampiamente consumate dai nostri antenati fino a tempi molto recenti, in termini evolutivi, soprattutto dopo la crisi della 'mucca pazza', la BSE, che ha fatto notizia nel 1996. La nostra dieta si è sempre più allontanata dall'alimentazione evolutiva basata sugli alimenti che i nostri antenati cacciatori-raccoglitori catturavano, uccidevano e mangiavano dal naso alla coda. Un netto contrasto con le odierne carni preconfezionate, pulite e magre, basate sul tessuto muscolare, che tendono ad essere povere di nucleotidi. Pochissimi di noi oggi includono cervello, stomaco, fegato, reni, pancreas (e altre carni ghiandolari) e intestino di animali nei nostri pasti settimanali. Inoltre, con l'aumento delle diete vegane e a base vegetale, molti non otterranno abbastanza nucleotidi dalla loro dieta, poiché anche gli alimenti fermentati come il tofu, il tempeh e il natto ne contengono quantità minime e sono raramente dei punti fermi, soprattutto nelle diete occidentali.

Questo apre la porta al valore dell'integrazione.

Scegliere l'integratore giusto

Abbiamo stabilito che i nucleotidi sintetizzati tramite de novo o il percorso di recupero non sono sufficienti in alcune circostanze, come nei periodi di stress, malattia, infortunio e prestazioni fisiche atletiche o di altro tipo. Per molti, queste condizioni sono comuni e possono essere sopportate per mesi, anni o addirittura decenni.

Con così tante opzioni di nucleotidi sul mercato, come si fa a scegliere il prodotto giusto? Un integratore di nucleotidi deve essere facilmente digeribile, presente in alte concentrazioni e contenere il giusto equilibrio di nucleotidi purinici e pirimidinici. Questo è possibile solo se i nucleotidi sono stati purificati, in modo da poterli assemblare in concentrazioni appropriate e relative. Non solo, i nucleotidi purificati sono anche superiori perché tendono ad essere assorbiti fino a 80-90% meglio (Peter Köppel, comunicazione personale) nell'intestino rispetto a quelli non purificati.

Inoltre, le nostre diete moderne non sono solo generalmente povere di nucleotidi, ma anche di nucleotidi pirimidinici in particolare. Un buon integratore conterrà sia le pirimidine che le purine, per garantire che vengano affrontate le eventuali carenze. 

Per coloro che sono interessati a un invecchiamento sano e aggraziato, per coloro che sono esposti a stress cronico, per coloro che hanno problemi intestinali o immunologici, o per coloro che semplicemente sottopongono il proprio corpo a forti sollecitazioni, l'apporto di nucleotidi nel corpo (idealmente nell'ordine di un grammo o più al giorno) ha un senso enorme. Sebbene le ricerche disponibili non riflettano affatto il valore nutrizionale dei nucleotidi, le scoperte recenti probabilmente daranno vita a una serie crescente di risultati. Per esempio, siamo a conoscenza di uno studio in corso che sta esaminando i nucleotidi alimentari specificamente come integratore anti-invecchiamento.

Ma fino a quando la scienza non si aggiornerà e, cosa probabilmente più importante, più persone si aggiorneranno con la base di conoscenze esistenti sui benefici multisistemici dei nucleotidi alimentari, le lasciamo con una grande domanda: sceglierà le frattaglie e gli alimenti fermentati - o gli integratori?

Per saperne di più

• Verkerk, R. Un nutriente 'essenziale'? Nuovo cibo rivista, settembre 2020
• Verkerk, R. 'La scienza riconosce i nucleotidi alimentari come un nuovo gruppo di nutrienti', sito web ANH-Intl, 11 novembre 2015
• Verkerk, R. 'Recupero post-esercizio: è più importante dell'esercizio stesso?', sito web ANH-Intl, giugno 2017

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